Тучные клетки в системе иммунитета против опухоли

Тучные клетки роль в иммунитете

Тучные клетки в системе иммунитета против опухоли

Тучные клетки представляют собой лейкоциты, которые образуются из кроветворных клеток-предшественников.

В крови тучные клетки циркулируют в незрелой форме, мигрируют в васкуляризированные (богатые сосудами) ткани, где  подвергаются окончательной дифференцировке и созреванию с помощью фактора стволовых клеток,   цитокинов эндотелиальных клеток и фибробластов в месте локализации тучных клеток. Тучные клетки находятся в большинстве тканей тела, особенно в местах, которые находятся в тесном контакте с внешней средой, таких как кожа, дыхательные пути и кишечник.

В зависимости от локализации  различают тучные клетки слизистых,  тучные клетки вблизи сосудов – периваскулярные. Тучные клетки способны активно перемещаться в тканях, мигрировать в тканях. Для этого они используют свои псевдоподии или филоподии. Внутри тучных клеток находится несколько сотен везикул (не гранул!).

 При стимуляции  клеток антигеном через иммуноглобулин Е (IgE)  они сливаются с клеточной  мембраной в течение доли секунды, и их содержимое освобождается  в виде интактных пузырьков, Высвобождение содержимого везикул характеризуют термином “дегрануляция”, этот процесс  играет важную роль в аллергических реакций немедленного типа (тип 1 аллергия, анафилаксия).

Термин  “дегрануляция” восходит к световой микроскопии и не правилен, потому что  на самом деле это  быстрый экзоцитоз покрытых мембраной пузырьков. Термин “тучные клетки- гранулоциты” также  не корректен, так как гранулы  не ограничены мембраной – гранулы гликогена. Как видно на фотографии (рис.1)

везикулы тучных клеток очень однородные  электронно-плотные и равномерные. В тучных клетках человека  везикулы имеют  очень разное содержимое. Диаметр везикул около 1 мкм. Разное содержимое везикул определяет их разное окрашивание при световой микроскопии. базофильное, метахроматическое (рис.2). 

В состав пузырьков кроме воды входят гистамин, гепаринм и гликозаминогликаны (построеные из глюкуроновой кислоты, серной кислоты и глюкозамина, что объясняет метахромазию), хемотаксические факторы, ферменты триптазы и / или химазы.

В пузырьках тучных клеток хранятся следующие медиаторы: фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкины 4,5,6 и 8 (IL-4, IL-5, IL-6, IL8) и хемотаксический фактор иммиграции эозинофилов способствует мобилизации эозинофилов, которые позже блокируют эффекты гистамина и помогают  ограничить воспаление.

Кроме того, с пузырьками освобождается фактор роста фибробластов, фактор стволовых клеток, фактор сосудистой проницаемости и фактора роста эндотелия сосудов. Другие медиаторы в тучных клетках формируются  и освобождаются только при стимуляции.

Вероятно, они не хранится в пузырьках:  простагландин GD2 (PGD 2), лейкотриен С4 (LTC4), лейкотриен D4 (LTD4), фактора активации тромбоцитов (PAF).

В 1 мм³ кожи человека обычно находят 7000-10000 тучных клеток предпочтительно вблизи капилляров,  лимфатических сосудов и нервов. Тучные клетки человека, как правило, вытянуты и  размером около 5 х 15 микрон. По морфологическим и биохимическим особенностям выделяют три типа тучных клеток.

Тип 1 (рис.3) наиболее распространенный тип, преимущественно в коже, в основном, с пузырьками, которые имеют аморфное электронно-плотное содержимое Пузырьки содержат химазу и триптазу, которые образуют рулонообразные структуры  по краю клеток.

 Тип 2  встречается реже, преобладает в легких, содержит большое количество различных пузырьков и  осмиофильные липидные тела высокой электронной плотности (рис.4). Липидные тела содержат циклооксигеназы. Тучные клетки 2 типа производят только триптазу.

Тип 3 (рис.5) Редко этот тип  синтезирует химазу.  Тучные клетки типа 3 находятся в подмышечных лимфатических узлах, легких и соединительной ткани кишечника.

Тучные клетки имеют очень мало шероховатой эндоплазматической сети и малый аппарат Гольджи. В цитоплазме рядом с пузырьками можно найти некоторые свободные рибосомы, микротрубочки, актин и промежуточные филаменты.

Тучные клетки участвуют в аллергии, остром и хроническом воспалении, активации Т-клеток и изгнании паразитов из тканей. При многих заболеваний кожи, таких как  псориаз, хроническая экзема, склеродермия и лишаи – красный плоский лишай – их функция нарушается.

Локализация тучных клеток в тканях, их пластичность, способность синтезировать различные медиаторы определяют их   важность как иммунных эффекторных клеток и  модуляторов как во врожденном, так и адаптивном иммунитете против бактерий, вирусов, грибов и паразитов.

Тучные клетки могут участвовать как в прямом киллинге (убийстве) микроорганизмов путем фагоцитоза и  образования реактивных  форм кислорода, так  с помощью антимикробных пептидов (антибиотиков), таких как кателицидины, которые они продуцируют как постоянно, так и в ответ на распознавание определенных молекул  возбудителей – липополисахаридов или липотейхоевой кислоты.  Кроме того, аналогично нейтрофилам, тучные клетки образуют внеклеточные ловушки, которые захватывают и убивают микроорганизмы. Хотя эти бактерицидные ответы могут быть важными при некоторых инфекциях, но относительно небольшое число тучных клеток в тканях предполагает, что более важна роль тучных клеток в координации врожденных и адаптивных реакций,в балансе иммунной защиты путем  освобождения медиаторов гранул.

Высвобождение гистамина и других вазоактивных медиаторов повышает проницаемость сосудов и ускоряет  местный кровоток,  что может увеличить изгнание паразитов через усиление сокращения  гладких мышц   слизистых. Кроме того, гистамин усиливает образование слизи эпителиальными клетками, которая защищает клетки от колонизации  патогенами.

Тучные клетки синтезируют хемотаксические факторы, которые рекрутируют, мобилизуют множество клеток воспаления, включая эозинофилы (эотаксин), натуральные киллеры (NK)   и нейтрофилы (интерлейкин -8 и TNF-α).

Продукты секреции тучных клеток участвуют в регуляции адаптивного иммунного ответа.  Цитокины и хемокины тучных клеток (TNF-α и CCL20) усиливают миграцию дендритных клеток  и эффекторных Т-клеток (CXCL10/IP10 и CCL5/RANTES) к месту инфекции и в лимфатические узлы.

 Тучные клетки могут функционировать непосредственно как антиген-представляющие клетки особенно для CD8+ Т-клеток (цитотоксических Т лимфоцитов).

 Кроме того, продукты тучных клеток ускоряют созревание незрелых дендритных клеток и активируют презентацию  антигена и экспрессию костимулирующих молекул.

Гистамин тучных клеток путем ингибирования секреции интерлейкина-12 и усиления секреции интерлейкина-10 способствуют формированию клонов Т хлеперов 2. Таким образом, тучные клетки способствуют развитию различных иммунных реакций в зависимости от конкретной ситуации в месте воспаления. 

Важно отметить, что наряду с  усилением локальной иммунной защиты, тучные клетки могут ухудшить течение  инфекций через перепроизводство провоспалительных медиаторов. 

В ответ на внедрение паразитов, в том числе нематод и малярию,  у человека  вырабатываются антитела IgE  с высоким сродством к  рецептору  на тучных клетках FcεRI.  Благодаря высокому сродству (аффинности) антител IgE  к  FcεRI  они сенсибилизирует тучные клетки, связываются с ними.

Антиген, который индуцировал  синтез IgE, cвязывается со специфическим антителами -IgE – на поверхности тучных клеток. Процесс связывания антигенспецифических IgE с антигеном приводит к кластеризации FcεRI, которая, в свою очередь, включает сигнальный путь высвобождения медиаторов.

 

Тучные клетки также экспрессируют рецепторы к IgG  – FcγR,     рецепторы к комплементу. При инфицировании паразитами  возможна активация тучных клеток  и через эти типы рецепторов. 

Как и  другие лейкоциты, тучные клетки  могут быть активированы непосредственным взаимодействием их с патогенами через рецепторы распознавания молекул на поверхности мембран патогенов, включая Toll-подобные рецепторы (TLR), Nod-подобные рецепторы, C-тип лектинов, таких как Dectin-1 и др.

Важным механизмом в управлении типом ответа тучных клеток  является распознавание патоген ассоциированных молекул.

Так, пептидогликаны патогенов через TLR2 на тучных клетках опосредуют как высвобождение клетками цитокинов, так и дегрануляцию. Cтимулирование тучных клеток липополисахаридами паразитов  (LPS) через TLR4 приводит к высвобождению только цитокинов.

Связывание грибкового β-глюкана с Dectin-1 индуцирует высвобождение тучными клетками лейкотриена С4, в то время как  при связывании CD48 адгезина FimH кишечной палочкой   индуцируется  высвобождение TNF-α .

В отсутствие паразитов, активацию сенсибилизированных IgE тучных клеток осуществляют аллергены.

Источник: http://biohimik.net/tuchnye-kletki

Иммунный ответ на опухолевые клетки – рак

Тучные клетки в системе иммунитета против опухоли

Обнаружение того факта, что иммунная система человека иногда способна распознавать злокачественные клетки как чужеродные, открывает целый ряд возможностей как в попытках модифицировать иммунный ответ на опухоль в терапевтических целях, так и в плане использования данного эффекта в диагностике раковых заболеваний.

Проводимые в настоящее время исследования с использованием антител (обычно моноклональных) к поверхностным антигенам Т-лимфоцитов позволяют определить, какие именно субпопуляции Т-клеток и каким образом могут действовать против человеческих раковых опухолей.

Из кровяного русла, содержимого лимфатических узлов и инфильтрата опухолей можно выделить три различные субпопуляции Т-клеток с цитотоксической, хелперной и супрессорной специализацией. В цитотоксических экспериментах можно разделить действие Т-лимфоцитов и активность ЕК-клеток.

Лизис Т-лимфоцитами опухолевых клеток происходит только тогда, когда имеет место четкая генетическая распознаваемость Т-клеткой конкретной мишени.

Современные технологии позволяют выделить Т-клетки из кровяного русла, лимфоузлов, а лучше всего непосредственно из опухоли, стимулировать их размножение в искусственных условиях, и исследовать полученные клонированные линии для более полного определения их свойств и антигенной специфичности.

Известно, что клетки карцином обычно экспрессируют на своей поверхности антигены I класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), но никогда II класса. В процессе метаболизма раковой клетки антигены I класса ГКГ связываются с определенными белками, образуют комплексы, которые распознаются специальными антиген-презентирующимими клетками.

После этого антиген-презентируюшие клетки активируют Т-лимфоциты, формируя специфический иммунный ответ на конкретный антиген. В последнее время широкое распространение получили исследования, направленные на поиск специфических опухолевых белков, которых нет в здоровых клетках и которые можно использовать для активации специфического противоопухолевого иммунного ответа.

До тех пор пока не определены специфичные опухолевые антигены и не исследованы механизмы иммунного ответа на них (если он вообще существует), невозможно говорить о наличии эффективной иммунной реакции организма на конкретную опухоль. Тем не менее недавнее обнаружение специфичных для меланомы белков позволило провести первые клинические испытания противоопухолевой вакцины на основе определенных антигенов.

И хотя в испытаниях у небольшой доли больных меланомой наблюдалось клиническое улучшение течения болезни, до сих пор не ясно, насколько широко можно применять предлагаемую методику лечения.

На некоторых опухолях в связи с отсутствием известных опухолевых антигенов, способных запустить специфический иммунный ответ, был предпринят ряд попыток спровоцировать иммунные реакции путем модификации мембранных антигенов эпителиальных клеток.

Возможность разработать методы иммунизации, направленной на предотвращение рецидивов болезни, может стать очень привлекательным направлением в терапии рака.

Существенным практическим подходом в предотвращении заболевания раком может стать иммунизация групп риска вакцинами против антигенов вирусов гепатита В, ВЭБ и ПВЧ. К сожалению, опухоле-ассоциированые антигены этой группы вирусов в настоящее время недостаточно изучены.

Попытки повышения неспецифического иммунного ответа или применения медиаторов воспаления в терапии раковых опухолей обычно малоэффективны. Лечебные процедуры с использованием цитокинов обсуждены в отдельной статье на сайте.

В настоящее время интенсивно исследуются методики наработки in vitro большой массы аутологических лимфокин-активированных клеток (ЛАК) путем стимуляции их ИЛ-2, с последующей реинфузией активированных клеток в кровяное русло пациента.

Цель данной методики состоит в попытке направить большое количество неспецифически активированных цитотоксических лимфоцитов на уничтожение конкретной опухоли. Пока что не существует убедительных доказательств, что данная методика более эффективна, чем терапия чистым лимфокином (ИЛ-2).

Удивительно, но большинство эффектов от применения неспецифической стимуляции иммунитета (с помощью БЦЖ, ИЛ-2, интерферонов и ЛАК-клеток) наблюдаются в основном на определенных типах опухолей, а именно на меланоме и почечно-клеточной карциноме.

Очевидно, какие-то характерные черты этих двух видов рака делают их чувствительными к медиаторам воспаления.

– Также рекомендуем “Сферы применения моноклональных антител в онкологии”

Оглавление темы “Механизмы роста и развития рака”:

Источник: https://meduniver.com/Medical/onkologia/reakcia_immuniteta_na_rak.html

Как иммунная система помогает бороться с раком

Тучные клетки в системе иммунитета против опухоли

Иммунотерапия рака — на сегодняшний день самое революционное направление онкологии, подарившее своим создателям Нобелевские премии, а пациентам — годы жизни. Научный редактор «Сноба» Алексей Алексенко и сеть клиник «Медси» разбираются в вопросе

Getty Images

У рака зловещая репутация. Есть на свете болезни и более смертельные (хоть и редкие), однако эвфемизм «страшный диагноз» закрепился в ХХ веке именно за онкологическими заболеваниями. Формированию такого имиджа послужил еще и тот факт, что не только симптомы болезни, но и способы лечения были весьма мучительными.

Человеку, оказавшемуся беспомощным в сложной жизненной ситуации, свойственно цепляться за самые эфемерные надежды.

Время от времени распространялись слухи о необъяснимых исцелениях — вопреки прогнозам врачей, почти чудесным образом опухоль исчезала.

Эти редчайшие случаи как бы намекали, что человек все же не полностью беззащитен перед болезнью. Есть в его распоряжении какая-то сила, неизвестная и неподконтрольная медицине.

В сущности, так и оказалось. Сила эта действительно была тогда не слишком хорошо изучена, хотя в целом и известна, и называлась она «системой приобретенного иммунитета». И когда настал XXI век, именно в этом направлении произошли главные прорывы.

Как устроен иммунитет

Об иммунной системе наш читатель знает все, что ему следует знать: это теперь проходят в средней школе.

Исключение, возможно, составляет та прослойка населения, которая верит, что иммунитет можно «активировать» с помощью определенных брендов йогурта.

В рамках компромисса между интересами этих двух групп вкратце (и с неизбежным элементом грубой профанации) напомним, как там все устроено.

Ключевой игрок — лимфоциты.

В этих кровяных клетках происходят случайные перестройки особых генов, в результате чего в каждом лимфоците вырабатывается белок-иммуноглобулин, способный узнавать какую-то специфическую загогулину на других белковых молекулах.

Когда такая загогулина — например, в составе оболочки зловредного вируса — появляется в поле зрения лимфоцита, он получает сигнал на размножение, производя множество потомков, готовых атаковать этот белок.

Проблема в том, что и сам человеческий организм — это совокупность десятков тысяч белков. Если дать лимфоцитам волю, они в считаные часы убьют собственного хозяина, атаковав его белки.

На этот случай предусмотрен механизм, позволяющий отличать те белки, что подлежат атаке, от собственных белков-союзников.

Финальный этап атаки лимфоцитов подчиняется принципу «все или ничего»: иммунная система, приняв решение о том, свой перед ней белок или чужой, либо бросает в бой все силы, либо поднимает белый флаг.

Этой точкой баланса управляет особый регуляторный механизм. Если немножко разладить его в одну сторону, организм начнет атаковать собственные клетки: это называется «аутоиммунными заболеваниями». Сдвиг в другую сторону — и организм беспомощен перед чужеродным вторжением.

Злокачественная опухоль — одно из самых опасных вторжений. Но беда в том, что опухоль состоит из собственных клеток организма, и в ней нет других белков, кроме тех, что закодированы в своем собственном геноме.

Эволюция иммунной системы кое-как приспособила ее к тому, чтобы все же как-то убивать злокачественные клетки.

Однако строгий механизм контроля все время ее одергивает: «Посмотри внимательно! Это же твой собственный белок! Ты действительно настолько его ненавидишь?»

Тем не менее иммунной системе можно помочь — подтолкнуть ее к правильному выбору, слегка подрегулировать контрольные механизмы в сторону чуть меньшей толерантности, чуть большей ксенофобии. На этой идее и основаны методы иммунотерапии рака, которые начали развиваться в начале этого столетия.

Нобелевский прорыв

Несмотря на исключительную важность проблемы рака для человечества и потраченные на эту проблему миллиарды, за победы в этой борьбе присуждено не так уж много Нобелевских премий. За вычетом тех, которыми были отмечены открытия по вирусной природе некоторых онкозаболеваний, их было всего три. Две из них присуждены за последнее десятилетие, и обе — за разные варианты иммунотерапии.

В 2011 году премию решили присудить Ральфу Штайнману, который разработал одну из самых сложных и дорогих методик иммунотерапии — дендритные вакцины. По воле судьбы именно эта терапия продлила его собственную жизнь на пару лет, которых едва хватило на то, чтобы номинироваться на премию (хотя присуждена она была через два дня после его смерти).

А следующая и (пока) последняя Нобелевка за иммунотерапию присуждена в этом году. Ее получили Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё, работавшие в 1990-х каждый со своим компонентом системы «балансировки» иммунного ответа.

Тасуку Хондзё прославился исследованиями белка PD-1. Аббревиатура PD зловеща, и означает она Programmed Death — программируемую смерть. При хорошем варианте развития событий это вовсе не смерть пациента, а напротив, его благополучие.

В конце 1990-х Хондзё и его коллеги из Токийского университета получили линию мышей, у которых белка PD-1 не было. Мышки эти были довольно несчастными: ужасно страдали от целого букета аутоиммунных расстройств.

Стало быть, смекнули японцы, их белок как-то участвует в системе контроля иммунитета — тормозит иммунный ответ в тех ситуациях, когда он только все портит.

Сперва казалось, что PD-1 — ключ к аутоиммунным заболеваниям, но он оказался фрагментом еще одного пазла. Белок этот делает вот что: передает лимфоциту сигнал о том, что антитела, которые тот производит, никому не нужны, поскольку направлены на собственные клетки тела. А стало быть, такому лимфоциту следует немедленно совершить сеппуку, что он послушно делает.

Раковые клетки умеют казаться своими: они показывают на своих мембранах белковые сигналы, которые побуждают белок PD-1 считать их друзьями. Но если этот белок удастся блокировать, их старания будут тщетны: T-лимфоциты разыщут их и убьют.

На этом фокусе и основан целый класс иммунотерапий — «чекпойнт-ингибиторы», которые начали развиваться в 2000-х годах и закономерно привели Хондзё к Нобелевской премии. Лекарством являются антитела к белку PD-1.

Они находят его и блокируют, не позволяя передавать свой убийственный сигнал.

В результате тонкий баланс иммунитета между «всё или ничего» смещается в сторону «всё»: лимфоциты начинают замечать раковые клетки и убивать их.

Одним из первых успешных препаратов, основанных на этом принципе, стал пембролизумаб (коммерческое название «кейтруда»). Окончание -аб у этой группы препаратов намекает на антитела (antibodies): все подобные лекарства — это антитела, блокирующие тот или иной «тормозящий» компонент иммунитета.

В отличие от большинства сложных индивидуализированных иммунотерапий, чекпойнт-ингибиторы на первый взгляд незатейливы: это просто лекарство, производимое промышленно и вводимое пациенту в форме капельницы. И используют они, в сущности, ту самую «опору на собственные силы» организма, с которой давно уже связывали самые безумные надежды на победу над раком.

Ближе к делу

Онколог Евгений Витальевич Ледин, к. м. н.

, руководитель Центра химиотерапии Клинической больницы МЕДСИ в Боткинском проезде, начал работать с чекпойнт-ингибиторами, а именно с пембролизумабом, еще на стадии клинических испытаний препарата.

К нему мы и обратились за комментарием, чтобы он исправил наши ошибки и скорректировал (только, пожалуйста, не слишком!) наш чрезмерный оптимизм.


Ɔ. Скажите, результаты иммунотерапии похожи на то самое «чудо», которого ждут онкологические больные от медицины?

Я не могу отнести иммунотерапию к области чудес: это не более чем очередной шаг. Это появление дополнительных возможностей, которые никакого отношения к чудесам не имеют, лишь одна из опций, занимающая строго определенное место в общей системе лечения онкологических заболеваний.


Ɔ. А вообще бывают чудесные исцеления, когда вопреки прогнозам опухоль вдруг начинает сама собой исчезать?

Я за свою практику видел несколько тысяч онкологических пациентов, но подобных «чудесных исцелений» не встречал, хотя и слышал от коллег, что такое бывает. Часто за чудо принимают некие биологические особенности опухоли: она развивается медленно, и человек живет долго, но это не чудесное излечение.


Ɔ. Как на практике происходит терапия? Есть ли побочные действия?

Сама процедура — это просто получасовая капельница, которая, как правило, хорошо переносится. Сутки пациент может находиться в стационаре. Что касается побочных эффектов, они бывают у любого препарата.

Я в своей практике видел такие побочные эффекты при приеме анальгина, что это было пострашнее любой иммунотерапии. Но иммунотерапия хороша еще и тем, что побочные эффекты в ней по сути разделены на черное и белое: либо все хорошо, либо плохо.

В химиотерапии много промежуточных серых тонов: кто-то полностью теряет дееспособность, а большая часть пациентов находится в среднем состоянии. В иммунотерапии очень большая доля пациентов вообще никак не ощущает лечение.

А у тех, кто переносит терапию плохо, онкологи научились отслеживать эти побочные эффекты и вовремя их останавливать. В целом иммунотерапия значительно комфортнее, чем другие виды противоопухолевой  терапии.


Ɔ. Насколько чекпойнт-терапия близка к той самой «таблетке от рака», о которой мечтали в ХХ веке?

На самом деле в онкологии было несколько переломных моментов, когда казалось, что ключик найден и сейчас рак начнет отступать.

В 1980-х некоторые онкологи говорили, что скоро хирурги будут нужны только для того, чтобы взять биопсию — все остальное сделает химиотерапия. Но видите: с тех пор прошло 40 лет, а хирурги не остались без работы.

Пятнадцать лет назад журнал People назвал «таблеткой от рака» тарцеву — препарат таргетной терапии. Но оказалось, что он эффективен лишь у узкого круга пациентов.

То же самое с иммунотерапией: есть подтип опухолей, где работает данный механизм ускользания от иммунного ответа, и там чекпойнт-ингибиторы оказываются эффективны. Чаще это происходит при меланоме или, к примеру, при раке почки.

На фоне прочих достижений это кажется чудесным: люди, которые раньше умирали в течение 6–8 месяцев, теперь стали долго жить: четверть пациентов переживают пятилетний рубеж, что в онкологии приравнивается к излечению.

Но это не чудо: просто у этой четверти найденный ключик подходит к тому механизму, который лежит в основе их заболевания.

Но, конечно, такое открытие дает новую надежду пациентам и новую мотивацию онкологам. Когда я начинал работать, онкология была другой. Если сравнить ситуацию сейчас и 20 лет назад, то сейчас пациент в значительно более выгодном положении. Новых возможностей колоссальное количество.
Ɔ.

Источник: https://snob.ru/entry/172087/

Обнаружен белок, стимулирующий рост рака и подавляющий иммунитет

Тучные клетки в системе иммунитета против опухоли
Иммунная Т-клетка (красная) атакуют раковую клетку

Ученые расшифровали ключевую стратегию раковых клеток, которая позволяет им перехитрить иммунную систему и повысить шансы на их выживание. Для этого раковые клетки используют смертельный “двуликий белок”, который напоминает двуликую фигуру в древнеримской мифологии.

Рак генетически запрограммирован на выживание любой ценой, даже если это означает убийство хозяина, как это слишком часто бывает, когда злокачественная опухоль становится метастатической.

Главным инструментом опухоли является цитокин под названием TGF-β1 или просто TGF-β( Трансформирующий ростовой фактор бета, TGF-beta), который иммунобиологи из Швейцарии окрестили “двуликим белком”.

Название этого белка происходит от его сложной биологической роли, он может как подавлять, так и способствовать росту опухолей человека. Одна из его ключевых ролей – подавление активности Т-клеток, убивающих рак.

————————————————————————————————–

О том, как вы можете дополнительно улучшить противораковую активность своего иммунитета, читайте в статье: Как повысить иммунитет с помощью NK-клеток натуральных киллеров

————————————————————————————————–

Доктор Сара Даймлоу, иммунобиолог из Университета Базеля, и группа исследователей пролили новый свет на клеточные эффекты TGF-β. Это открытие может проложить путь к новым методам лечения, которые нацелены на вредные свойства белка, не стирая его преимущества.

“Многие типы опухолей продуцируют TGF-β в больших количествах, и это связано с метастазированием и плохим прогнозом пациента”,- указала Сара Даймлоу, подчеркнув, что “опухолевая активность TGF-β включает нарушение клеточного цикла, повышенное образование внеклеточного матрикса, ангиогенез и, самое главное, ингибирование противоопухолевого Т-клеточного иммунитета.”

Как бы широко ни казалось влияние белка, сложность TGF-β еще глубже, что и обнаружили ученые.

Этот белок не только подавляет противоопухолевую активность Т-клеток, но и другие противораковые возможности иммунной системы, что позволяет TGF-β в одиночку повреждать практически все грани противоопухолевого арсенала организма. Например, TGF-β подавляет активность противораковых естественных киллеров NK-клеток.

Схема, показывающая, как TGF-β опухоли блокирует иммунитет и помогает раку

Среди основных ролей TGF-β, помогающих опухолям, это активация процесса ангиогенеза, прорастания кровеносных сосудов. Новые кровеносные сосуды позволяют опухоли подключаться к кровоснабжению своего хозяина, из которого рак собирает питательные вещества для поддержки своего роста и пролиферации.

В основе своего исследования Сара Даймлоу и ее группа ученых проанализировали образцы жидкости, выделенной различными метастатическими опухолями человека.

Они также отслеживали, как эти жидкости, которые в большом количестве содержат TGF-β, влияют на иммунные CD4+ Т-клетки. И они обнаружили, что секретируемый опухолью TGF-β нарушает метаболизм и митохондриальную активность CD4+ Т-клеток.

TGF-β дополнительно блокировал выработку интерферона-гамма, ключевой противоопухолевой молекулы.

“Наши результаты, имеющие последствия для всего противоопухолевого иммунитета человека, предполагают, что TGF-β непосредственно воздействует на метаболизм Т-клеток, тем самым уменьшая функцию Т-клеток через метаболический паралич“, – заключила команда ученых.

Исследователи также обнаружили, что эти негативные эффекты, вызванные TGF-β, проявляются во всем разнообразии раковых опухолей. В выводах своей работы ученые предлагают разработать небольшую молекулу, которая избирательно блокирует TGF-β, генерируемый опухолью, и ее влияние на CD4+ Т-клетки.

Источник информации: https://stke.sciencemag.org

———————————————————————————————–

Дополнительная информация КОД ЖИЗНИ

Негатив. БелокTGF-bспособен:

  • Активировать вирус Эпштейн-Барр
  • Увеличить окислительный стресс и количество свободных радикалов
  • Уменьшить пользу витамина D, блокируя рецепторы к нему
  • Снизить плотность костей
  • Увеличить местное воспаление и фиброз тканей
  • Стимулирует производство воспалительных клеток Th17 (аутоиммунные заболевания)
  • Снижает возможность регенерации мышц
  • Уменьшает / нарушает медленный сон

ПОЛЬЗА. Что понижает активность TGF-b

  • Препараты – Гамма-и Альфа-агонисты PPAR (лекарства против метаболического синдрома и атеросклероза) (источник)
  • Активация рецептора витамина D
  • Солнечные лучи (в клетках кожи)
  • Белок KLOTO (и)
  • Куркумин(и)
  • Масло семян черного тмина – у крыс (и)
  • Оливковое масло первого отжима (и)
  • Апигенин
  • Кверцетин(и)
  • Берберин
  • Астрагал
  • Цинк
  • Силимарин (Расторопша) и т.д.

ОПАСНО. Что увеличивает активностьTGF-b

  • Гипоксия (низкий уровень кислорода в теле)
  • Психологический стресс (через адреналин и дофамин)
  • Раны и ожоги
  • Гормон роста
  • Сигаретный дым
  • Прогестерон
  • Соматостатин
  • Тучные клетки (активированные) и т.д.

————————————————————————————————-

Как повысить иммунитет с помощью NK-клеток натуральных киллеров

Чага способствует замедлению старения, борется с раковыми клетками и улучшает иммунитет

33 способа улучшить работу своих митохондрий и сохранить здоровье

————————————————————————————————–

Источник: https://zen.yandex.ru/media/id/592db9637ddde8b70fb1aa28/5da1b14f05fd9800acd65ae3

Противоопухолевый иммунитет — опухоли иммунной системы, лейкоциты, рак

Тучные клетки в системе иммунитета против опухоли

Современная медицина пока не может полностью обеспечить лечение раковых заболеваний. Новшества в лечебной терапии с помощью комбинации механизмов и реакций врожденной системы иммунитета и приобретаемой иммунологической защиты. Противоопухолевый иммунитет обеспечивается адаптивным переносом иммунных лимфоцитов типа Т и появлением антител к собственным мутирующим клеткам.

Опухоли

Опухоль — это новообразование, имеющее патологическую природу, связано с нарушением генетической информации внутри клеток или молекул. Рак приобретает свои химические, морфологические и функциональные черты.

На появление опухолей влияет:

  • Угнетающие внешние факторы: вирусы, канцерогены;
  • Наличие первичного или вторичного иммунодефицита;
  • Понижение активности иммунологических органов и механизмов;
  • Наличие в крови антител противовирусного типа и лимфоцитов, которые восприимчивы к действию антигенов опухолей;
  • Искусственное подавление иммунной системы.

В результате такого рода воздействий происходит генетическое изменение проонкогенов в онкоген. Где проонкоген является регулятором роста и изменения клеточной структуры, а онкоген — стимулятор образования опухолевых клеток.

Новообразования имеют свои специфические антигены, которые индивидуальны для каждой опухоли, вызванной определенным фактором.

Разновидности опухолевых процессов:

  • Бластома — вид эмбриональной злокачественной опухоли;
  • Доброкачественная — опухолевый рост тканей без повреждения сосудов, не имеют тяжелых последствий, полностью вылечиваются;
  • Злокачественная — разрастание опухолевых тканей с причинением тяжелого вреда общему здоровью человека, рост идет прогрессивно со сдавливанием окружающих тканей и разрывам сосудов.

Так же в онкологии есть распределение опухолевых болезней в зависимости от места их развития. В категории заболеваний иммунной системы рассматривают такие опухоли как: лейкоз; лимфома; миелома.

Рак иммунной системы

Опухолевые заболевания иммунитета вызываются мутировавшими иммунными клеточными элементами. Различают три вида рака:

  • Лейкоз — лейкимия — злокачественное заболевание системы кроветворения, имеющее обширную группу разной этиологии, связанное с неконтролируемым ростом в крови числа белых клеток. Происходит замена нормальных кровяных тел на опухолевые лейкоциты, иммунитет при таком действии теряет здоровые кровяные клетки. Страдает красный костный мозг — один из центральных органов иммунной системы, а так же постепенно поражаются остальные кроветворные органы;
  • Лимфома — болезнь, относящаяся к гематологии, связанная с резким накоплением во внутренних органах и лимфатической системе переродившихся лимфоцитов опухолевого типа. Лимфома поражает лимфоциты, играющие одну из главных ролей в иммунной системе. К категории лимфом относят несколько заболеваний с различной клинической картиной, симптоматикой и разными формами терапии;
  • Миелома — злокачественное раковое поражение крови, возникающее при мутации ее плазматических частей, лимфоцитов типа В, которые продуцируют антитела. Различают несколько видов заболевания, при чем очаги поражения характеризуются своей множественностью.

Механизм действия опухолей

С чем связывают развитие рака — при проникновении единичных раковых  клеток, устойчивых к защитным механизмам системы иммунитета, в русло кровеносной системы, затем в определенные органы или ткани образуют новообразования, не способные или способные  к метастазированию.

Имея системное влияние на организм, рак нарушает связь пораженной части с ЦНС и эндокринной системы, чем вызывают хроническое состояние стресса, иммунодепрессивность. Данные действия подавляют как врожденную, так и приобретенную сопротивляемость организма.

Иммунитет против рака

Противоопухолевый иммунитет — это разновидность механизмов и реакций сопротивляемости и устойчивости организма, направленных против развития рака.

Иммунология в изучении опухолевых механизмов выявила конструкции взаимоотношений между раковым развитием опухолей и иммунитетом:

  • Концепция иммунологического надзора, элементы которого , как Лимфоциты типа Т и антитела, способствуют отторжению генетически мутировавших клеток;
  • Представление о стимуляции роста патогенных раковых элементов вследствие сниженного иммунитета;
  • Последние исследования раскрыли положение о взаимодействии иммунных механизмов: развитие онкологии вызывает как врожденный ответ иммунитета — реакции на появление мутации в клетке, так и приобретенного — корректируя наступление иммунного ответа с помощью формирования лимфоцитарных клеток, борющихся с опухолевым антигеном. Это вызывает формирование и поддержку качественного и своевременного иммунологического ответа, направленного на разрушение онкологический поражений.

Почему идет развитие рака

Механизмы и реакции противоопухолевого иммунитета работают совокупно и точно, но распространение онкологических заболеваний говорит о том, что рак преодолевает природные барьеры и механизмы резистентности организма. Это связано стем, что:

  • Степень и уровень генной чужеродности относительна, так как рак начинается с мутации собственной клетки организма;
  • Слабость опухолевого антигена высока, что делает его менее заметным на фоне с антигенами вирусов и бактерий, соответственно и иммунологический ответ менее эффективен;
  • Раковые новообразования имеют такую особенность, как резистентность иммунитету путем сбора наиболее сильных клеток, противостоящих иммунологическому надзору, благодаря антиоксидантным свойствам и синтезированию простагландина Е2;
  • Иммунодепрессивные механизмы раковых болезней;
  • Токсическое отравление организма от деятельности опухолевых частиц.

Все выше перечисленное обуславливает формирование, рост, и распространение опухолевых компонентов.

Механизм противоопухолевого иммунитета

Так как рак — это мутировавшая клетка, имеющая свой собственные белки и пептиды, иммунная защита оценивает их по гистосовместимости и вызывает тем самым иммунологический ответ на клеточном уровне. Таким образом, можно говорить о том что ведущее положение в противоопухолевом иммунитете играют клеточные механизмы. К основам такого механизма относится:

  • СД8 лимфоциты типа Т положительной цитотоксической категории — их деятельность направлена на распознавание генетически трансформировавшегося белка, после чего происходит поглощение раковой клетки и ее уничтожение.
  • СД4 хелперы типа Т, первой положительной категории — деятельность направлена на регулирование и способствование успешному выполнению апоптозной функции лимфоцитов СД8. К их задачам относится вовлечение в процесс уничтожения опухоли макрофагов, дендритных клеток, моноцитов. Так же данный тип иммунного механизма вырабатывает цитокины, в частности интерферон гамма вида, способствующий активации и полному уничтожению как самой мутировавшей клетки, так и ее элементов, и цитотоксические вещества;
  • Клетки типа В — фиксируют действия системы комплимента и естественных клеток киллеров на опухолевых мембранах
  • Макрофаги — элементы иммунитета, выполняющие процесс уничтожения раковых компонентов, имеет функции фагоцитоза и киллерное свойство, которые активизируются посредством локального производства цитотоксических секретов;
  • Естественные киллеры — под влиянием гамма интерферона и деятельности СД4 естественные клетки киллеры локализуются в месте рака и благодаря своим особенностям уничтожают множество опухолевых элементов;
  • Интерферон — Способствует качественному увеличению цитотоксических лимфоцитов типа Т, макрофагов, естественных клеток киллеров;
  • Система комплимента -начинает свою иммунологическую деятельность под воздействием иммуноглобулинов типа М, воздействующего с раковыми молекулами, вследствие чего начинается процесс комплиментзависемого цитолиза — разрушение генетически изменившихся частей;
  • Антитела — их роль двояка. При благоприятном состоянии иммунной системы их действие направлено на уничтожение рака, но если условия функционирования иммунитета нарушены, антитела провоцируют рост и развитие опухоли, так как рак уходит из под контроля иммунологического надзора.

Изучение проблематики развития и полноценности действий механизмов и реакций иммунитета против опухолей очень важно в настоящее время. Усугубление экологии, качества питания и воды ведет к повышению числа онкологических больных. И современная медицина нуждается в поиске и применении действенных мер для повышения иммунологической защиты против новообразований злокачественного характера.

Источник: http://imunohelp.ru/zabolevaniya/protivoopuholevyj-immunitet.html

Противоопухолевый иммунитет — Студопедия

Тучные клетки в системе иммунитета против опухоли

Между состоянием иммунной системы и возникновением и ге-незом развития злокачественных опухолей существует тесная связь. Об этом свидетельствуют следующие факты:

§ повышенная заболеваемость злокачественными новообразованиями среди лиц с первичными и вторичными иммунодефицитами;

§ повышенная частота возникновения опухолей в пожилом и старческом возрасте в связи с пониженной активностью иммунной системы;

§ наличие у больных с опухолями специфических противовирусных антител и лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных к опухолевым антигенам;

§ возможность экспериментального воспроизведения иммунитета к опухолям за счет введения антигенов или противоопухолевых антител, а также возникновения опухоли при искусственной подавлении иммунитета.

Иммунная система, как известно, осуществляет функцию иммунологического надзора. Она постоянно следит за появлением клеток-мутантов или мутирующих молекул, распознает их и уничтожает. В случае снижения активности иммунной системы или повышения частоты мутаций возникает возможность сохранения и размножения клеток-мутантов, т. е. образования опухолей.

Известно, что опухоли индуцируются (вызываются) вирусами, а также химическими и физическими канцерогенами и имеют свои специфические антигены. Антигены опухолей, вызываемых вирусами (саркома Рауса, вирус лейкоза и др.), имеют одинаковую специфичность, но отличаются от антигенов, вызываемых химическими (бензпирен и др.

) и физическими (все виды излучений) канцерогенами. В последнем случае опухоли по антигенной специфичности строго индивидуальны, т.е. различаются по антигенности.

Имеются также эмбриональные антигены, которые не встречаются в норме в постнатальном периоде, но обнаруживаются в случае возникновения опухолей (гепатомы, саркомы, карциномы).

Поскольку любые опухолевые антигены являются чужеродными для организма, они вызывают гуморальные и клеточные реакции.

Основную роль в противоопухолевом иммунитете играют Т-лимфоциты, особенно естественные киллеры (ЕК), сенсибилизированные к опухолевым антигенам.

Они распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток, прикрепляются к поверхности этих клеток, выделяют цитотоксины (видимо, ферменты), которые разрушают стенку клетки, делают ее проницаемой и доступной для действия протеолитических и других ферментов, а также фагоцитов. Клетка лизируется и поглощается фагоцитами.

Противоопухолевые антитела не всегда играют защитную роль, а иногда даже стимулируют развитие опухоли. Это, видимо, связано с тем, что специфические иммуноглобулины связывают антигенные рецепторы опухолевой клетки, тем самым препятствуя контакту Т-лимфоцитов-киллеров с клеткой.

Адоптивный перенос иммунных Т-лимфоцитов в интактный организм сообщает противоопухолевый иммунитет. Пассивный перенос противоопухолевых антител иммунитета не сообщает. Однако противоопухолевый иммунитет, к сожалению, мало влияет на течение уже развившейся опухоли.

Это, по-видимому, объясняется несколькими причинами:

§ связыванием антигенраспознающих рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов-киллеров опухолевыми антигенами, выбрасываемыми в лимфу и кровь опухолевыми клетками;

§ отсутствием защитного эффекта у противоопухолевых антител;

§ иммуносупрессивным действием опухоли, выражающимся в снижении показателей клеточного иммунитета;

§ интенсивностью роста злокачественных новообразований, опережающего скорость развития иммунитета.

Однако иммунологические методы диагностики и лечения опухолей все чаще находят применение.

Иммунодиагностика опухолей основана на определении в крови опухолевых антигенов и антител, а также сенсибилизированных к опухолевым антигенам лимфоцитов.

Таким способом уже диагностируют опухоли печени, рак желудка, кишечника и др. Качество диагностики возрастает при использовании моноклональных антител против антигенов опухолей.

Практическое применение для лечения опухолей нашли им-муномодуляторы, стимулирующие деятельность иммунной системы: интерлейкины-2 и 1, интерфероны (а, у), разнообразные адъюванты – компоненты бактериальных клеток (БЦЖ, проди-гиозан, бластолизин, мурамилдипептид и др.).

9.13.3. Трансплантационный иммунитет

Трансплантационным иммунитетом называют иммунную реакцию организма, направленную против чужеродных тканей (трансплантата).

Знание механизмов трансплантационного иммунитета, его возникновения и течения необходимо для решения одной из важнейших проблем медицины – пересадки органов и тканей.

Технически трансплантационная хирургия, которая занимается пересадкой органов и тканей, в состоянии провести практически любую операцию по пересадке почти любых органов и тканей (сердце, легкие, печень, почки, сосуды, кожа и т. д.). Однако успех операции в подавляющем большинстве случаев зависит от иммунологической совместимости тканей.

Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена тем, что в их составе содержатся генетически чуждые для организма трансплантационные антигены. По специфичности тканевых антигенов все существующие виды, а также индивиды внутри вида имеют различия.

Антигенная дифференцировка тканей вида и индивида закодирована в генах; она заключена в главной системе гистосов-местимости, имеющейся у человека и у всех животных. Комплекс антигенов системы гистосовместимости наиболее полно представлен в лейкоцитах крови. Поэтому эта система у человека получила название HLA (Human Leucocyte Antigens). У животных она имеет другое обозначение, связанное с видом животного.

В системе HLA человека открыто уже более 100 антигенов гистосовместимости, которые сгруппированы в несколько регионов (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D, HLA-DR). Помимо антигенов системы HLA, у человека и животных имеются другие трансплантационные антигены.

Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) не только играют основную роль в трансплантационном иммунитете, но и определяют предрасположенность к тому или иному заболеванию, в том числе чувствительность к инфекционным болезням.

Видимо, гены гистосовместимости сцеплены с генами, кодирующими те или иные биологические процессы.

Трансплантационные антигены имеются во многих клетках. Больше всего их в лимфоидной ткани, затем в порядке убывания следуют ткани печени и легких, кишечник, сердце, почки, желудок, мозг. Антигены HLA отсутствуют в эритроцитах и жировой ткани. Трансплантационные антигены представляют собой в основном гликопротеиды и располагаются на мембранах клеток.

В ответ на чужеродные трансплантационные антигены организм отвечает гуморальной и клеточной иммунными реакциями.

Основную роль в трансплантационном иммунитете играет клеточная реакция, заключающаяся в том, что Т-лимфоциты-киллеры реципиента, сенсибилизированные антигенами донора, мигрируют в пересаженную ткань (трансплантат) и оказывают цитолитическое действие на клетки трансплантата. В результате клетка гибнет.

Погибшие или поврежденные клетки трансплантата фагоцитируются макрофагами. Происходит отторжение трансплантата. Механизм иммунного отторжения трансплантата имеет две фазы. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов скапливаются лимфоциты, макрофаги, плазмоциты и другие клетки.

Во второй фазе, когда трансплантат инфильтрирован иммунокомпетентными клетками, происходят деструкция клеток трансплантата, воспаление, тромбоз кровеносных сосудов, в результате чего нарушается питание трансплантата и он гибнет. Киллерный эффект лимфоцитов можно воспроизвести in vitro на культуре клеток. Возможен адоптивный перенос трансплантационного иммунитета, т.е. с помощью сенсибилизированных лимфоцитов. .

В трансплантационном иммунитете играют роль и антитела, образующиеся на чужеродный трансплантат (гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины, цитотоксины).

Об этом свидетельствует возможность пассивного переноса трансплантационного иммунитета со специфической антисывороткой, содержащей антитела к антигенам трансплантата.

Однако нельзя с определенностью сказать, участвуют ли антитела в процессе отторжения трансплантата или же процесс отторжения трансплантата сопровождается выработкой антител.

Основная иммунная реакция при чужеродном трансплантате называется реакцией трансплантата против хозяина (РТПХ).

Она развивается в случае несовместимости антигенов комплекса гистосовместимости HLA у донора и реципиента.

Эта реакция не возникает в случае совместимости антигенов комплекса HLA (например, у близнецов), и выраженность ее зависит от степени чужеродности и количества чужеродных клеток пересаживаемого органа.

Как уже было сказано, реакция отторжения трансплантата является главной причиной неудач в трансплантационной хирургии. Иммунология пока не нашла радикальных средств для преодоления тканевой несовместимости. Однако определенные успехи уже достигнуты.

Используется подбор по тканевой совместимости донора и реципиента на основании определения антигенов комплекса HLA. Для подавления реакции отторжения трансплантата применяют иммунодепрессанты, которые ингиби-руют клеточное деление и дифференцировку или обладают цитостатическим действием. Наиболее эффективны циклоспорин и актиномицин D.

Применяют также меркаптопурин, кортикостероиды, антилимфоцитарную сыворотку, а иногда облучение.

Источник: https://studopedia.ru/10_129854_protivoopuholeviy-immunitet.html

www.dohealthy.ru