Нейрональный цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса, CLN4)

Нейрональный цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса, CLN4)

Нейрональный цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса, CLN4)

а) Нейрональный цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса, CLN4). Несмотря на название, CLN взрослых может начинаться в детстве или подростковом возрасте, первые симптомы могут появляться в возрасте трех лет (Berkovic et al., 1988).

Заболевание начинается незаметно и проявляется преимущественно когнитивными и поведенческими нарушениями. В конечном счете формируется слабо выраженная деменция.

При длительном течении заболевания могут появиться экстрапирамидные признаки, в частности, дискинезия лица.

Аномалии зрения или ухудшение зрения не отмечаются. У некоторых пациентов могут развиваться миоклонические припадки. Выделяют два типа заболевания (Berkovic et al., 1988): с прогрессирующей миоклонической эпилепсией и нейропсихиатрическими изменениями (Sadzot et al.

, 2000), с деменцией и двигательными, мозжечковыми и экстрапирамидными нарушениями. На ЭЭГ может выявляться заметная реакция на фотостимуляцию с высокоамплитудными пиками, синхронными со вспышками при низкой частоте повторения.

Большая часть зарегистрированных случаев являлись спорадическими, вероятно, аутосомно-рецессивными. В редких семьях вероятно доминантное наследование.

Могут обнаруживаться цитосомы, содержащие гранулярные осмиофильные включения, но обнаружение их вне нервной ткани может быть затруднено.

б) Другие атипичные формы. Такие формы могут составлять до 10-20% случаев по результатам некоторых наблюдений (Dyken и Wisniewski 1995; Goebel и Wisniewski 2004).

Предложено несколько классификаций, некоторые содержат более 15 различных групп, но ни одна из классификаций полностью не признана (Dyken и Wisniewski, 1995).

Предстоит еще установить, являются ли редко встречающиеся формы отдельными нозологическими единицами или только вариантами течения классических форм заболевания.

Несколько случаев врожденного CLN (тип Нормана-Вуда) были зарегистрированы Dyken and Wisniewski (1995).

Данная форма характеризуется стремительным развитием смертельной дыхательной недостаточности и эпилептического статуса; недавно было высказано предположение, что причиной заболевания является дефицит лизосомального катепсина D (Siintola et al., 2006).

В начале заболевания появляются выраженные симптомы со стороны зрения и медленно прогрессирующие припадки и деменция. Преобладание нелинейных включений и нарушение зрения отличает данное заболевание от взрослой формы.

Пигментный вариант (Goebel et al., 1995) начинается в детстве и также характеризуется длительным течением, но отличается внешним видом накапливающихся включений.

Описан хронический младенческий тип (Dyken и Wisniewski, 1995) и случаи заболевания в детстве, изолированные случаи с хореей, спиноцеребеллярными симптомами, нейропатией и медленным прогрессированием.

Зарегистрировано несколько случаев, сочетающихся с остеопорозом (Takahashi et al., 1990), которые могут начинаться в пренатальном периоде.

в) Диагностика. Диагностика CLN может быть затруднена при менее типичных формах заболевания.

Нейрофизиологические проявления, особенно аномалии электроретинограммы и характерный ответ на ЭЭГ при низкочастотной световой стимуляции (1-3 Гц), типичны при поздней младенческой форме и некоторых «взрослых» формах.

Атрофия головного мозга, выявляемая при нейровизуализации, обычно проявляется рано, но может и не обнаружиться в первый год болезни. Снижение сигнала таламуса в Т2-режиме, выявляемое при CLN1,2, 3,4, 5, 6 и турецком типе позднего младенческого CLN, подозрительно, но не специфично (Autti et al., 2007).

Молекулярное генетическое тестирование при классических типах CLN (1, 2 и 3) путем оценки содержания пальмитоил-протеин тиоэстеразы при CLN1 и активности трипептил-пептидазы 1 при CLN2 (Young et al., 2001) является наиболее эффективным методом диагностики.

Анализ мутаций возможен при формах заболевания, для которых имеется клонированный ген (Zhong, 2001). Методы диагностики редких форм заболевания до сих пор разрабатываются.

При некоторых формах заболевания единственным доступным методом диагностики является выявление характерных включений в лимфоцитах, коже, конъюнктиве или других экстраневральных тканях.

Ни один из типов включений не является специфичным для конкретной формы заболевания, тем не менее, обычно имеется преобладающий тип. Результаты биопсии экстраневральных тканей изредка отказываются отрицательными. В таких случаях при биопсии прямой кишки можно выявить нейроны, содержание патологические включения.

Пренатальная диагностика форм заболевания, для которых выявлен конкретный ген, может проводиться на основании тех же молекулярных технологий.

Также возможна диагностика на основании морфологической оценки включений в клетках амниотической жидкости или биоптатов ворсин хориона (Chow et al.

, 1993) или на основании выявления субъединицы С митохондриальной АТФ-азы при CLN2 и 3 в сочетании со сцеплением ДНК при CLN 1 и 3 (Goebel et al., 1995). В отдельных случаях CLN 1 возможно выявление носителей.

г) Лечение. Предложено лечение антиоксидантами (витамином Е и С, селеном) (Santavuori et al., 1985), но результаты, к сожалению, ограничены. При большинстве типов заболевания необходимо противосудорожное лечение. Часто эффективны вальпроат натрия и/или клоназепам, но противосудорожное лечение должно подбираться индивидуально, а припадки могут быть полностью рефрактерными.

Пациентам и их семьям необходим поддерживающий уход, чтобы помочь в борьбе с тяжким заболеванием.

– Также рекомендуем “Нейроаксональная дистрофия (NAD, болезнь Зайтельбергера): причины, диагностика, лечение”

Редактор: Искандер Милевски. 18.12.2018

Оглавление темы “Дегенеративные болезни нервной системы.

“:

  1. Поздний младенческий цероидный липофусциноз (CLN2, болезнь Янского-Бильшовского)
  2. Ювенильный цероидный липофусциноз (CLN3, болезнь Шпильмейера-Фогта-Сьегрена, CLN8)
  3. Нейрональный цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса, CLN4)
  4. Нейроаксональная дистрофия (NAD, болезнь Зайтельбергера): причины, диагностика, лечение
  5. Хорея у детей: причины, классификация
  6. Дистонии у детей: причины, классификация
  7. Первичная торсионная дистония (идиопатическая, изолированная) – причины, клиника, диагностика
  8. Допа-чувствительная дистония (наследственная прогрессирующая дистония с заметными суточными колебаниями, болезнь Сегава)
  9. Ассоциированная с пантотенат киназой-2 дегенерация (PKAN; болезнь Галлервордена-Шпатца)
  10. Миоклоническая дистония (миоклонус)

Источник: https://meduniver.com/Medical/Neurology/ceroidnii_lipofuscunoz_vzroslix.html

Нейрональный цероидный липофусциноз 4 типа

Нейрональный цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса, CLN4)

Нейрональный цероидный липофусциноз 4 типа

(НЦЛ 4 ТИПА, ВЗРОСЛАЯ ФОРМА НЕЙРОНАЛЬНОГО ЦЕРОИДНОГО ЛИПОФУСЦИНОЗА, БОЛЕЗНЬ КУФСА).

(CLN 4; CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4A, AUTOSOMAL RECESSIVE; CLN4A; ADULT NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS KUFS DISEASE; KUFS DISEASE, AUTOSOMAL RECESSIVE; CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4B, AUTOSOMAL DOMINANT; CLN4B KUFS DISEASE, AUTOSOMAL DOMINANT CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, PARRY TYPE

MIM#204300; %162350

Генетика: мутации гена нейронального цероидного липофусциноза тип 4 . Ген не картирован.

Тип наследования:аутосомно-рецессивный или аутосомно-доминантный

Эпидемиология:суммарная частота встречаемости всех форм НЦЛ в мире составляет 1: 25000.

Патогенез:При всех формах НЦЛ происходит накопление в лизосомах клеток аутофлюоресцентного липопигмента, который состоит из белков сапозинов А и D и/или субединицы с митохондриальной АТФ синтазы.

Накапливаемый материал характеризуется аутофлюоресценцией в зелено-желтом спектре при возбуждении светом длиной от 340 до 360 нм. При гистохимическом окрашивании материал дает положительную реакцию на кислую фосфатазу и окрашивается суданом черным В, что свидетельствует о присутствии фосфолипидов.

Он также является ШИК- положительным, что может указывать на высокое содержание углеводов. Большинство из этих свойств идентично свойствам так называемых пигментов “изнашивания”, или “старения”, обычно называемых липофусцинами или цероидами.

При электронной микроскопии нейрональных и экстранейрональных тканей обнаруживают цитосомы, заполненные агрегатами характерной морфологии, описываемые как “криволинейные” профили, по типу “отпечатков пальцев”, “прямолинейные” профили, гранулярные осмиофильные отложения.

Клинические проявления:Взрослая форма НЦЛ (НЦЛ 4 типа, болезнь Куфса, ANCL). Начальные симптомы обычно появляются в возрасте от 25- 30 лет, с быстрым прогрессированием заболевания и неблагоприятным исходом через 10 лет от манифестации заболевания. В некоторых случаях, заболевание дебютирует на втором десятилетии жизни.

При данной форме болезни офтальмологические нарушения не возникают. Взрослые формы НЦЛ подразделяют на два клинических фенотипа.

Тип А характеризуется прогрессирующими миоклоническими эпилептическими приступами, сопровождающиеся деменцией, атаксией, на поздних стадиях заболевания присоединяются пирамидные и экстрапирамидные симптомы, судороги становятся резистентными к антиэпилептической терапии.

Тип В характеризуется нарушениями поведения и деменцией, которые могут сочетаться с двигательными нарушениями, атаксией, экстрапирамидными и псевдобульбарными симптомами. Неблагоприятный исход часто наблюдается через 12 месяцев после появления первых признаков заболевания.

Диагностика:Основными методами подтверждения диагноза НЦЛ4 типа являются молекулярно-генетические наследования, исследования биоптатов при электронной микроскопии. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).

Лечение:В настоящее время не разработано эффективного лечения НЦЛ. Применяется симптоматическая терапия. Подбор антиэпилептических препаратов начинают с препаратов вальпроевой кислоты. Показана высокая эффективность Ламотриджина. Подбор антиэпилептических препаратов начинают с препаратов вальпроевой кислоты.

Показана высокая эффективность Ламотриджина. Препаратом выбора также являются бензодиазепины, которые не только снижают частоту эпилептических приступов, но и улучшают мышечный тонус.

Препаратами второй очереди являются антиэпилептические препараты нового поколения: Кеппра, Трилептал, Топамакс Препараты из группы карбамазепинов и фенитоин, в некоторых случаях, способствуют учащению приступов и общему клиническому ухудшению состояния.

Препарат триксефенидил (Тrihexyphenydil) назначают для коррекции мышечного тонуса и снижения гиперсаливации. Также проводится нейрометаболическая, нейротрофическая терапия (витамины группы В, Е). При психиатрических нарушениях рекомендуют различные психотропные препараты.

Пациентам с нарушениями глотания показано установление гастроэзофагального зонда. В настоящее время, продолжаются клинические испытания по поводу применения генотерапии, стволовых клеток, шаперонтерапии, препарата CystagonTM . Одним из вариантов лечения рассматривается назначение кетогенной диеты.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный.

Источник: http://www.rare-diseases.ru/rare-diseases/encyclopediadiseases/95-4

Болезнь Баттена, НЦЛ 2 типа: симптомы и лечение

Нейрональный цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса, CLN4)

Болезнь Баттена (нейронный цероидный или восковидный липофусциноз) – нейродегенеративное наследственное заболевание, которое встречается очень редко и проявляется в виде постоянного наращивания липопигментов в нервных тканях. Этот недуг относится к группе липофусцинозов – лизосомных болезней при отклонениях метаболизма из-за поломок генов, во время которых липидные молекулы накапливаются внутри клеток тканей, постепенно их разрушая.

Классификация заболевания насчитывает четыре разновидности:

  • Болезнь Сантавуори-Халтиа (НЦЛ 1 типа) с высокой скоростью развития, проявляющаяся у детей младенческого возраста от шести до двадцати четырёх месяцев с продолжительностью жизни чуть больше пяти лет, которая имеет следующую симптоматику: микроцефалия (у ребёнка маленькая голова вследствие недоразвитости головного мозга с отсутствием или сглаживанием извилин) и миоклонические судороги.
  • Поздняя инфантильная форма болезни Баттена или НЦЛ 2 типа (нейронного цероидного липофусциноза второго типа) развивается только к двум – четырём годам со следующими симптомами: судороги, которые никоим образом не реагируют на приём противосудорожных лекарств, и атаксия — потеря координации.
  • Ювенальная форма НВЛ (НЦЛ 3), именуемая также синдромом Шпильмейера-Фогта-Шегрена, развивается ещё позже в пяти – десятилетнем возрасте с потерей зрения, судорогами, двигательными нарушениями.
  • Взрослая форма НВЛ или болезнь Куфса проявляется до сорокалетнего возраста и имеет медленно прогрессирующую неврологическую симптоматику, связанную с гибелью нейронов головного мозга.

Иногда болезнь наблюдается с нетипичным течением, не подпадающая под вышеописанную классификацию с более быстрым или медленным течением, а также с изменением симптомов.

Нетипичная болезнь Баттена встречается у одного из десяти больных.

Причины возникновения и патогенез

Причина возникновения недуга – наследственное нарушение строения ДНК, которое передаётся по мужской и женской линиям. При этом у больного ребёнка нет гена NCL, отвечающего за выработку вещества, которое необходимо для переработки токсического липофусцина, который является жёлтым пигментом и вырабатывается при разложении отработавших митохондрий.

Липофусцин также называют пигментом старения или изнашивания. Повышенное содержание данного вещества наблюдается в старости или при заболеваниях с деградацией тканей.

В идеале, оно должно быть переработано митохондриями при помощи специального фермента TPP1, но так как гена, отвечающего за его продуцирование нет, то липофусцин накапливается как токсинный мусор в различных клетках и разрушает их (при болезни Баттена процесс накопления происходит в нейронах).

Из-за массовой гибели нейронов происходит атрофия мозжечка, а также больших полушарий, что хорошо различимо во время проведения магнитно-резонансной томографии.

Так как заболевание наследственное, то практически всегда проявляется в детском возрасте, при этом конкретный возраст появления первых симптомов зависит от скорости выработки липофусцина, поэтому, чем медленнее она происходит, тем позже проявляется заболевание и тем дольше жизнь больного с момента диагностики недуга (не считая атипичных случаев).

Симптомы

До накопления липофусцина в нейронах головного мозга больные дети не отличаются от своих сверстников.

По достижению количества этого вещества определённого порога, когда начинается гибель нейронов головного мозга начинают наблюдаться первые симптомы в виде отставания в развитии, эпилептических приступов, а также атаксии.

Атаксия – нарушение координаций движений с проявлениями мышечной слабости, вызванное поражением мозжечка, коры мозга или вестибулярного аппарата.

С прогрессией атрофии мозга начинаются умственные отклонения, потеря навыков, потеря зрения.

В конечном итоге заболевание приводит к полной потере мозговых функций сначала в виде обездвиженности, затем в отсутствии элементарных рефлексов и функций внутренних органов. Конечной стадией заболевания является кома, после которой наступает смерть из-за гибели головного мозга.

Так как гибель нейронов происходит неравномерно и у каждого ребёнка индивидуально, то качество проявлений симптомов, их последовательность и промежутки между стадиями могут быть у каждого разными.

Диагностика заболевания

Болезнь Баттена диагностируется прежде всего при помощи анализа ДНК, а также некоторых методов обследования:

  • Общие анализы (вакуолизированные лимфоциты в крови).
  • Осмотр у окулиста (дегенерация сетчатки).
  • ЭЭГ (нарушение его нормальной электрической активности).
  • МРТ мозга (его дегенеративные изменения).
  • Биопсия тканей кожи и других (наличие в клетках сходного вещества с липофусином).

Лечение

На сегодняшний день это неизлечимое заболевание, так как пока не найдено абсолютно каких методов, способных хоть как-то остановить или замедлить процесс деградации нейронов. Единственное, что можно сделать максимально облегчить и продлить последние дни больного при помощи симптоматической и интенсивной терапии.

Прогноз

Прогноз при данном недуге зависит от каждого индивидуального случая, но обычно продолжительность жизни варьируется в зависимости от формы заболевания:

  • При детской форме, диагностируемой до двухлетнего возраста, обычно умирают очень быстро, максимум до пяти лет.
  • Поздняя инфантильная форма характеризуется немного большей длительностью – смерть наступает в 10-12 лет.
  • С ювенальной формой доживают до двадцати лет, а в редких исключениях даже до тридцати.
  • Пациенты со взрослой формой живут долго, так как болезнь прогрессирует медленно со слабым развитием симптоматики. Учитывая, что первые её проявления диагностируются во взрослом возрасте, больной вполне может дотянуть до старости.
  • Продолжительность жизни у больных с атипичным проявлением болезни Баттена не определена и зависит от индивидуального случая.

Источник: http://NashiNervy.ru/o-nervnoj-sisteme/chto-takoe-bolezn-battena.html

Болезнь Баттена и восковидный липофусциноз нейронов

Нейрональный цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса, CLN4)

Болезнь Баттена – смертельное наследуемое заболевание нервной системы, которое обычно начинается в детстве.

Ранние симптомы этого заболевания как правило появляются в возрасте от 5 до 10 лет, когда родители или врачи начинают замечать, что у ранее нормального ребенка развиваются проблемы со зрением или судорожные приступы.

В некоторых случаях ранние симптомы достаточно неочевидные, которые могут проявляться в виде изменений личности и поведения, медлительности, проблем неуклюжести или спотыкания.

Со временем дети с болезнью Баттена сильнее страдают от когнитивных расстройств, происходит прогрессирование судорогу, ухудшается зрение и двигательные (моторные) навыки. В конце концов, дети с болезнью Баттена становятся слепыми, прикованными к постели и происходит потеря рассудка. Болезнь Баттена часто заканчивается смертельным исходом в позднем подростковом возрасте или в возрасте около двадцати лет.

Болезнь Баттена названа в честь британского педиатра, впервые описавшего ее в 1903 году.

Также известная как болезнь Шпильмейера-Фогта-Шёгрена-Баттена, это наиболее распространенная форма группы заболеваний, называемых восковидными липофусцинозами нейронов или НЦЛ.

Хотя болезнь Баттена первоначально относилась конкретно к несовершеннолетней форме NCL (JNCL), термин болезнь Баттена все чаще используется педиатрами для описания всех форм НЦЛ.

Другие формы восковидных липофусцинозов нейронов (НЦЛ, NCL)?

Существуют четыре других основных типа нейрональных липофусцинозов (НЦЛ), включая три формы, которые начинаются рано в детстве и очень редкая форма, поражающая взрослых. Симптомы данных детских форм НЦЛ подобны симптомам, вызванным болезнью Баттена, но они становятся явными в разном возрасте и прогрессируют с разной скоростью.

  • Врожденная NCL – очень редкая и тяжелая форма восковидного липофусциноза нейронов. Младенцы имеют аномально маленькие головы (микроцефалию) и судороги, и умирают вскоре после рождения.
  • Инфантильная форма нейронального липофусциноза (INCL или болезнь Сантавуори — Халтиа,) начинается между 6 и 2 годами и прогрессирует быстро. Страдающие заболеванием дети не могут развиваться и имеют микроцефалию. Также типичными являются короткие, острые мышечные сокращения, называемые миоклоническими судорогами или рывками. Дети с данной формой НЦЛ как правило умирают в возрасте до 5 лет, хотя некоторые из них прожили в вегетативном состоянии на несколько лет дольше.
  • Поздняя инфантильная форма восковидного липофусциноза нейронов (LINCL, или болезнь Бильшовского-Янского) начинается между 2 и 4 годами. Типичными ранними признаками являются потеря координации мышц (атаксия) и судорог, которые не реагируют на медицинские препараты. Эта форма быстро развивается и заканчивается смертью в возрасте от 8 до 12 лет.
  • Взрослая форма НЦЛ (также известная как болезнь Куфса, болезнь Парри и Adult NCL) обычно начинается до 40 лет, вызывает более мягкие симптомы, которые прогрессируют медленно и не вызывают слепоту. Хотя возраст смертей варьируется у пострадавших, эта форма сокращает продолжительность жизни.
  • Существуют также «вариантные» формы поздней формы инфантильного восковидного липофусциноза нейронов (vLINCL), которые отличаются от классического позднего инфантильного НЦЛ.

Сколько людей имеют данные заболевания?

Болезнь Баттена и другие формы НЦЛ являются относительно редкими заболеваниями, встречаются, по статистике, от 2 до 4 из каждых 100 000 живорождений в Соединенных Штатах.

Данные заболевания, как представляется, более распространены в Финляндии, Швеции, других частях Северной Европы и Ньюфаундленде, Канада.

Хотя нейрональный липофусциноз классифицируются как редкие заболевания, они часто поражают более одного человека в семьях, которые несут дефектные гены.

Как наследуются восковидные липофусцинозы нейронов?

Детские формы НЦЛ – аутосомно-рецессивные расстройства, то есть они происходят только тогда, когда ребенок наследует две копии дефектного гена, по одному от каждого родителя. Когда оба родителя несут один дефектный ген, каждый из их детей сталкивается с одним из четырех шансов на развитие липофусциноза нейронов.

В то же время каждый ребенок также сталкивается с одним из двух шансов наследовать только одну копию дефектного гена. Люди, у которых есть только один дефектный ген, известны как носители, то есть они не развивают болезнь, но могут передавать ген своим собственным детям.

Поскольку мутированные гены, которые участвуют в определенных формах болезни Баттена, известны, в некоторых случаях возможно обнаружение носителей.

Взрослая форма НЦЛ может наследоваться как аутосомно-рецессивный или, реже, как аутосомно-доминантное расстройство. При аутосомно-доминантном наследовании у всех людей, которые наследуют одну копию гена болезни, развивается болезнь. В результате не существует незатронутых носителей этого гена.

Причины болезни Баттена и других форм восковидных липофусцинозов нейронов

Симптомы болезни Баттена и других НЦЛ связаны с накоплением веществ, называемых липофусцинами (липопигменты) в тканях организма. Эти липопигменты состоят из жиров и белков.

Их имя исходит из технического слова lipo, которое не подходит для «липидов» или жира, а также от термина «пигмент», используемого, поскольку они приобретают зеленовато-желтый цвет, если смотреть под микроскопом с ультрафиолетовым светом. Липопигменты накапливаются в клетках мозга и глаз, а также в коже, мышцах и многих других тканях.

Вещества находятся внутри части клеток, называемых лизосомами. Лизосомы выполняют функции очистки от элементов, которые становятся поврежденными или больше не требуются, и их необходимо очистить внутри клетки. Накопленные липопигменты в болезнь Баттена и другие восковидные липофусцинозы нейронов образуют отличительные формы, которые можно увидеть под электронным микроскопом.

Эти отложения – это то, что ищут врачи, когда они исследуют образец кожи для диагностики болезни Баттена. Конкретный вид липопигментных отложений может быть полезен для руководства дальнейшими диагностическими тестами, которые могут идентифицировать специфический дефект гена.

На сегодняшний день восемь генов связаны с различными формами восковидных липофусцинозов нейронов. Мутации других генов в NCL вероятны, поскольку некоторые люди не имеют мутаций ни в одном из известных генов. Более чем один ген может быть связан с конкретной формой НЦЛ. Известными генами восковидных липофусцинозов нейронов являются:

  1. CLN1, также известный как PPT1, кодирует фермент под названием пальмитоил-белковая тиоэстераза 1, который недостаточно активен в Infantile NCL.
  2. CLN 2 или TPP1 продуцирует фермент, называемый трипептидилпептидазой 1, – кислотную протеазу, которая деградирует белки. Фермент недостаточно активен в позднем инфантильном NCL (также называемом CLN2).
  3. Мутация CLN3 является основной причиной ювенильного NCL. Ген кодирует белок под названием CLN3 или батенин, который находится в мембранах клетки (преимущественно в лизосомах и в связанных структурах, называемых эндосомами). Функция белка в настоящее время неизвестна.
  4. CLN5, который вызывает вариант Late Infantile NCL (vLINCL, также называемый CLN5), продуцирует лизосомальный белок CLN5, функция которого не идентифицирована.
  5. CLN6, который также вызывает поздний инфантильный NCL, кодирует белок под названием CLN6 или линклин. Белок находится в мембранах клетки (преимущественно в структуре, называемой эндоплазматическим ретикулумом). Его функция не идентифицирована.
  6. MFSD8, замеченный в варианте Late Infantile NCL (также называемый CLN7), кодирует белок MFSD8, который является членом семейства белков, называемым суперсемейством основного фасилитатора. Это надсемейство связано с транспортировкой веществ через клеточные мембраны. Точная функция MFSD8 не определена.
  7. CLN8 вызывает прогрессирующую эпилепсию с умственной отсталостью. Ген кодирует белок, также называемый CLN8, который находится в мембранах клетки, наиболее преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме. Функция белка не идентифицирована.
  8. CTSD, связанный с врожденным NCL (также называемым CLN10), кодирует катепсин D, лизосомальный фермент, который разрывает другие белки. Дефицит катепсина D вызывает расстройство.

Диагностика

Поскольку потеря зрения часто является ранним симптомом, подозрение на болезнь Баттена может возникнуть во время обследований на глаза. Окулист может обнаружить потерю клеток в глазах, которая возникает при детских формах нейронального липофусциноза.

Однако, поскольку такая потеря клеток происходит также при других заболеваниях глаз, заболевание не может быть диагностировано только по этому признаку.

Специалист по глазным болезням либо другой врач, подозревающий НЦЛ, может направить ребенка к неврологу для дополнительного обследования.

Для диагностики восковидного липофусциноза нейронов, невропатологом проводится анализ медицинской и семейной истории пациента и информации из различных лабораторных исследований. Диагностические исследования, используемые для диагностики НЦЛ, включают в себя:

  • Анализ крови или мочи. Данные анализы могут выявить аномалии, которые могут указывать на болезнь Баттена. Например, повышенные уровни химического вещества, называемого долихолом, обнаруживаются в моче многих людей с нейрональным липофусцинозом. Присутствие вакуолированных лимфоцитов – белых кровяных клеток, которые содержат дыры или полости (наблюдаемые микроскопическим анализом мазков крови) – при сочетании с другими результатами, которые указывают на NCL, направляет на вероятность наличия подростковой формы заболевания, вызванной мутациями CLN3.
  • Отбор проб кожи или тканей. Врач может исследовать небольшой кусочек ткани под электронным микроскопом. Мощное увеличение микроскопа помогает врачу определить типичные осадки NCL. Эти отложения распространены в клетках кожи, особенно в потовых железах.
  • Электроэнцефалограмма или ЭЭГ. ЭЭГ использует специальные электроды, размещенные на голове испытуемого, для записи электрических токов внутри мозга. Это позволяет врачам улавливать контрольные всплески электрической активности мозга, которые предполагают, что у человека возникают судороги.
  • Электрические исследования глаз. Данные тесты, которые включают визуально реакции и электроретинограммы, могут обнаруживать различные проблемы с глазами, присущие детской форме восковидного липофусциноза нейронов.
  • Диагностическая визуализация с использованием компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Диагностическая визуализация может помочь врачам обнаруживать изменения в головном мозге. КТ использует рентгеновские лучи и компьютер для создания детального изображения тканей и структур головного мозга и позволяет выявлять разлагающиеся или «атрофические» участки мозга у лиц с НЦЛ. МРТ использует комбинацию магнитных полей и радиоволн вместо излучения для создания изображения головного мозга.
  • Измерение активности ферментов. Измерение активности тиоэстеразы пальмитоил-белка, участвующей в CLN1, кислотной протеазе, участвующей в CLN2, и, хотя более редкой, активности катепсина D, участвующей в CLN10, в лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи (клетки, которые укрепляют кожу и придают ей эластичность) могут быть использованы для подтверждения или исключения данных диагнозов.
  • Анализ ДНК. В семьях, где подтверждена мутация в гене CLN3, анализ ДНК может быть использован для подтверждения диагноза или для пренатальной диагностики этой формы болезни Баттена. Когда мутация обнаружена, анализ ДНК также может быть использован для обнаружения незатронутых носителей этого заболевания для генетического консультирования. Если семейная мутация ранее не была идентифицирована или если общие мутации отсутствуют, последние молекулярные продвинутые исследования позволили упорядочить все известные гены NCL, увеличив шансы найти искомую мутацию (мутации).

Лечение восковидного липофусциноза нейронов

В настоящее время в Европе и США одобрен препарат Церлипоназа альфа (Cerliponase alfa) в качестве лекарственного средства для лечения медленной потери способности ходить (амбулаторной терапии) у детей в возрасте 3 лет и старше с поздней формой восковидного липофусциноза нейронов типа 2 (CLN2)(Препарат не зарегистрирован в РФ).

Не существует какого-либо конкретного лекарственного препарата, который может контролировать симптомы болезни Баттена или других НЦЛ.

Однако приступы в некоторых случаях могут быть снижены или контролироваться с помощью противосудорожных препаратов, а другие симптомы могут подвергаться рассмотрению соответствующим образом по мере их возникновения.

В то же время физическая и профессиональная терапия может помочь больным сохранить нормальное функционирование как можно дольше.

В некоторых случаях описывается замедление прогрессирования заболевания у детей с болезнью Баттена, которые лечились витаминами С и Е, а также с диетами с низким содержанием витамина А. Однако эти методы лечения не предотвращали смертельный исход заболевания.

Помощь и социальная поддержка могут позволить больным и их семьям справиться с глубокой инвалидностью и деменцией, вызванной NCL. Часто группы поддержки позволяют больным детям, взрослым и их родственникам делиться общими проблемами и опытом.

В настоящее время, учеными проводятся медицинские исследования, которые когда-нибудь могут создать эффективное лечение от этой болезни.

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 3 ЛЕТ ЖИЗНИ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕНА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ

Источник: http://nevrologvolgograd.ru/bolezn_battena_i_voskovidnyiy_lipofustsinoz_neyronov.html

о болезни

Нейрональный цероидный липофусциноз взрослых (болезнь Куфса, CLN4)

Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ) относится к  обширному классу наследственных заболеваний обмена веществ, под названием  лизосомные болезни накопления (ЛБН).

Это достаточно редкое  заболевание, которое только в конце прошлого века включили в класс ЛБН.

На основании возраста начала болезни, скорости прогрессирования, нейрофизиологических и морфологических данных, выделяют инфантильную (НЦЛ1), позднюю инфантильную (НЦЛ2), ювенильную (НЦЛ3) и взрослую формы заболевания, а так же довольно  большое количество атипичных клинических форм. Суммарная частота встречаемости всех форм НЦЛ в мире составляет 1:25000.

В США и некоторых странах Европы все типы нейронального цероидного липофусциноза объединили под общим названием –  болезнь Баттена. 

Это заболевание в основном затрагивает детей и подростков, однако есть редкие формы НЦЛ, проявляющиеся у взрослых.
В зависимости от типа или формы НЦЛ, это заболевание может проявляться в  различное время развития ребенка или подростка. Так НЦЛ 1 дает о себе знать к концу первого года жизни малыша, НЦЛ 2 –примерно в 2-4 года, НЦЛ3- 8-10лет.

Как правило, такие дети рождаются здоровыми  и в первые годы своей жизни, до начала заболевания, достигают многих успехов в развитии.  Они хорошо развиты физически, контактны, посещают  детские учреждения, психологически развиты по возрасту. Однако может наблюдаться небольшое отставание в развитии речи или некоторых навыков.

НЦЛ может проявляться постепенно, начало заболевания определяется  одним из трех признаков:  судороги, атаксия (неуклюжесть походки) и снижение зрения.  Эти симптомы могут быть при очень многих других заболеваниях, а болезнь Баттена настолько редко встречается, что почти всегда её диагностируют не сразу.

То есть сначала ребенку ставят неправильный основной  диагноз, как правило, эпилепсию или какое-либо заболевание глаз. Тем не менее, по мере прогрессирования заболевания вскоре становится очевидно, что первоначальный диагноз неверен и начинается более серьезное обследование больного ребенка.

Прогрессирование заболевания заключается в ухудшении зрения, потери навыков, речи, потери способности стоять и ходить самостоятельно. Как правило, сначала ребенку делают МРТ головного мозга и по данным такого исследования опытный врач-невролог может предположить наличие заболевания.

Если данные МРТ (атрофия больших полушарий и мозжечка) позволяют сделать  выводы о наличии заболевания, ребенка и его родителей отправляют на генетическую экспертизу.

НЦЛ является генетическим заболеванием.  Различные формы его вызваны дефектами (мутациями) в различных генах NCL.  НЦЛ-генетическое прогрессирующее заболевание головного мозга детей и подростков. NCL заболевания, которые встречаются в зрелом возрасте, очень редки и четко не определены.

В случае НЦЛ 2типа из-за наличия мутантного гена NCL2 снижено содержание фермента TPP1 (трипептидил пептидазы 1) или же фермент отсутствует вообще (TPP1-лизосомный фермент).

Как следствие, не разрушается  липофусцин и образуется цероид в мозге. Следует отметить, что эти включения могут накапливаться не только в нейронах, но и в  лимфоцитах, биоптатах кожи, конъюктивы, слизистой прямой кишки и клетках сетчатки, сердечной мышце, печени.

Однако, при НЦЛ это происходит только в нейронах и почему- до сих пор неизвестно…  Под  действием  липофусцина погибают нейроны, что приводит к атрофии больших полушарий мозга  и мозжечка. Это хорошо видно на снимках МРТ.

И именно данные МРТ наряду с клиническими проявлениями позволяют врачам предположить наличие болезни.

Подтверждается заболевание данными генетического анализа крови ребенка и его родителей.  Тип наследования этого заболевания аутосомно-рецессивный, это означает, что здоровые родители являются носителями нормального и  дефектного гена NCL и вероятность  наследования  дефектных генов в будущем ребенке составляет 25%.

В организме больного ребенка нет нормального гена NCL, отвечающего  за продуцирование фермента ТРР1, который в свою очередь трудится над очищением нейронов от токсического пигмента липофусцина (или родственного ему). Таким образом, мозг засоряется этим мусором и гибнут нейроны.

Обычно первые симптомы НЦЛ2 проявляются в возрасте 2-4 лет (чаще в 3 года). До начала заболевания ребенок  ,как правило, ничем не отличается от своих сверстников. Манифестными симптомами являются эпилептические приступы, задержка речевого развития, атаксия.

По мере развития заболевания наблюдается прогрессирующая атрофия головного мозга, с чем связаны интеллектуальные нарушения, утрата ранее приобретенных  навыков,  постепенное снижение зрения, слепота, полная обездвиженность, нарушение приема пищи, кома.

В конце концов, дети с болезнью Баттена становятся слепыми, прикованными к постели и не могут общаться.  Это заболевание  всегда заканчивается смертельным исходом. Болезнь не проходит у двух  детей одинаково. В общем, можно сказать, что все больные дети будут иметь судороги, все будут терять зрение и т.д.

Однако нельзя предсказать, когда именно это будет происходить с каждым отдельным ребенком с НЦЛ.  Можно сказать, что  каждый заболевший ребенок имеет своё индивидуальное поведение в болезни. Заболевание является нейродегенеративным, страдают нейроны головного мозга.

И поскольку, мозг отвечает за работу всего организма, то со временем  органы и системы организма перестают работать, что приводит к летальному исходу. На сегодняшний день  эта болезнь неизлечима. Ведется симптоматическое лечение. Посредством корректирующих препаратов удается облегчить состояние больного.

К этим препаратам относятся противоэпилептические, миорелаксанты, обезболивающие, седативные, антипсихотические, витамины гр. В, вит. Е, L-карнитин и др. Какие-либо методы физиотерапии приносят временное улучшение, а иногда даже и вредят. В некоторых странах идут активные поиски терапии НЦЛ.

Тем, что принесет излечение или замедлит  развитие болезни, может быть лекарственный препарат, метод замены больного гена на здоровый  или метод  повышение продуцирования фермента. Рассматриваются методы терапии стволовыми клетками. В клинических лабораториях идут исследования на животных.  В одном из университетов США в исследованиях принимают участие добровольцы, больные НЦЛ.

Результаты, в некотором смысле, обнадеживающие и остается ждать и надеется, что лечение  от этого разрушающего заболевания будет найдено в скором времени.

АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

Наследственные заболевания- это болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

С развитием генетики человека, в том числе и генетики медицинской, выяснилась наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями с неустановленной этиологией.

Роль наследственных факторов подтверждается более высокой частотой ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом.

В основе наследственных заболеваний лежат мутации — преимущественно хромосомные и генные, соответственно чему условно говорят о хромосомных болезнях и собственно наследственных (генных) болезнях. Мутация ведёт к нарушению синтеза определенного полипептида (структурного белка или фермента). В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают нарушения (изменения фенотипа) локального или системного порядка.

Наследственно дегенеративные болезни отличаются деструктивными и дистрофическими изменениями в тканях (нервной, мышечной и др.), избирательностью поражения нервной системы, мышц, внутренних органов и кожи, прогрессирующим течением. Одни из них возникают с первых лет жизни, другие — много лет спустя после рождения.

Типы наследования различны: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и рецессивный, сцепленный с полом. В зависимости от того, где локализован патологический (мутантный) ген — в аутосоме или в половой хромосоме — и каковы его взаимоотношения с нормальным аллелем, т. е.

является ли мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или рецессивной (патологический ген подавляется нормальным) и различают типы наследования.

При заболеваниях, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, мутантный ген проявляется лишь в гомозиготном состоянии; больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой; родители больных фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; патологическая наследственность прослеживается в родословной семьи “по горизонтали”; вероятность рождения больных детей возрастает в случае кровного родства родителей. Если один из родителей гомозиготен по патологическому рецессивному гену, а другой является его гетерозиготным носителем, то в половине случаев дети могут оказаться больными, и создаётся впечатление наследования заболевания по доминантному типу. Такое явление носит название псевдодоминирования. От истинного доминирования оно отличается тем, что больные с рецессивной мутацией в браке со здоровыми людьми всегда будут давать здоровое потомство, а здоровые в браке с гетерозиготными носителями с определенной частотой (25%) будут иметь больных детей.

Источник: https://www.nclfamilies.ru/desease.html

www.dohealthy.ru